Algemeen

• Voor algemene achtergrond informatie wordt verwezen naar het college Multipel Myeloom en het Nederlands Leerboek Hematologie.
• Voor behandelingsrichtlijnen zie richtlijnen behandeling multipel myeloom anno 2015 van de Myeloom Werkgroep Nederland
• Voor therapieschema’s zie kuurschema’s 

Kliniek

Indicaties screening M-proteine

• aangetoond plasmacytoom, light-chain amyloidose, lymfoplasmocytoid lymfoom of andere B cel lymfoproliferatieve aandoening zoals CLL
• sterke klinische verdenking MM; o.a. bij:
  • osteolytische botlaesies, spontane fractuur
  • ernstige osteopenie/osteoporose, vooral bij inzakkingsfracturen en vooral bij mannen
  • anemie en hoge bezinking
  • hypercalciëmie
  • hyper- of hypogammaglobulinemie
  • recidiverende infecties
  • nierinsufficiëntie eci

Indicaties immunofixatie:

• bijafwijkende gel elektroforese determinatie M-proteine
• bij negatieve elektroforese en sterke klinische verdenking MM, amyloidose (elektroforese kan negatief zijn bv bij lichte keten of IgD M-proteine)
• ter bevestiging complete remissie bij follow-up behandeling MM (als elektroforese negatief of dubieus wordt)

Diagnose

Onderzoek bij multipel myeloom

• Anamnese: pijnklachten, infecties, gewichtsverlies
• Lichamelijk onderzoek: lengte vastleggen, plaatsen met pijn vastleggen/onderzoeken, neurologisch onderzoek, op indicatie (bij verdenking hyperviscositeit) fundusonderzoek
• Laboratoriumonderzoek bloed: bloedbeeld, celindices, nierfunctie, leverenzymen, calcium, fosfaat, urinezuur, totaal eiwit, CRP, albumine, Beta-2microglobuline (albumine en β2 microglobuline belangrijk voor bepaling ISS stadium).
• Op indicatie plasmaviscositeit.
• Immunologie: IgA, IgG, IgM, elektroforese, M-proteine kwantitatief, immunofixatie, vrije lichte ketens, kappa/lambda ratio. Let op: als het M-proteine uit IgD of lichte ketens bestaat, is dit soms in de elektroforese niet aantoonbaar! (wel m.b.v. immunofixatie). Eventueel cryoglobulines.
• Hemostase onderzoek: op indicatie (verworven factor deficiënties door specificiteit M proeine)
• Urine: 24 uurs urine creatinine, eiwit, Bence Jones (lichte ketens) kwalitatief en kwantitatief.
• Beenmerg: cytologie, immunofenotypering, cytogenetica, biopt
• Röntgenonderzoek: volledige skeletserie, nadere beeldvorming (bv MRI) op indicatie
• Verder aanvullend onderzoek: bij verdenking op amyloidose: congoroodkleuring op crista (sensitiviteit slechts 50%)-, gingiva- of rectumbiopt of ander aangedaan orgaan (b.v. nier, huid); echo hart etc. (zie amyloidoseprotocollen).

NB: voor studie-specifieke afnames/beeldvorming zie vigerende studieprotocollen!
NB2: Immunofixatie van serum en urine is bij patiënten in studies verplicht in de followup om CR te kunnen aantonen! Hoeft alleen gedaan te worden als o.b.v. andere gegevens een CR mogelijk is.
NB3: omdat zowel de nieuwe als de oude diagnostische criteria en stadiëring nog gebruikt worden in de vigerende studieprotocollen, worden beide systemen hieronder nog genoemd!

Classificatie

Nieuwe diagnostische criteria multipel myeloom (IMWG Br J Hematol 2003;121:749-757).

Voor deze nieuwe criteria is het begrip ROTI (multiple myeloma related organ-or tissue impairment; end organ damage) belangrijk. Tot deze verschijnselen worden gerekend:

• serum calcium > 2.75 mmol/l
• serum creatinine > 173 micromol/l
• Hb < 6.2 mmol/l
• Botlaesies: lytische laesies of osteoporose met inzakkingsfracturen (hierbij kunnen MRI/CT van toegevoegde waarde zijn)
• (Overige MM-gerelateerde verschijnselen: hyperviscositeit, amyloidose, recidiverende bacteriele infecties (>2 episoden in 12 maanden))*.

Hiervoor wordt ook wel het acroniem CRAB gebruikt (hypercalcemia, renal failure, anemia, bone lesions).

*NB pas op: een andere oorzaak, bv voor geïsoleerde anemie of recidiverende infecties, moet worden uitgesloten zeker als M-proteine en percentage plasmacellen in beenmerg laag zijn! Het ‘’bewijzen’’ van MM-gerelateerde orgaan- of weefselschade is niet altijd even makkelijk en dus is de overgang van smouldering naar symptomatisch MM niet altijd even duidelijk. Daarnaast zouden als je deze criteria strikt hanteert ook alle patiënten met amyloidose MM hebben. Deze patiënten dienen besproken te worden!

Oude diagnostische criteria multipel myeloom

Major criteria:

I. plasmacytoom in het weefselbiopt
II. aantal plasmacellen in het beenmerg > 30%
III. M-proteïnegehalte > 35 g/l (IgG) of > 20 g/l(IgA) Uitscheiding van kappa of lambda lichte ketens > 1g/24 uur.

Minor criteria:

a. aantal plasmacellen in het beenmergpunctaat tussen 10-30%;
b. wel een M-proteïne in serum en/of urine, maar een gehalte lager dan bij de major criteria onder III genoemd;
c. lytische bothaarden;
d. verlaging van de normale immuunglobulinen: IgM < 0,5 g/l, IgA < 1 g/l of IgG < 6 g/l.

De diagnose Multipel Myeloom wordt gesteld indien aanwezig zijn:

I + b; I + c; I + d;
II + b; II + c: II + d;
III (dit is omstreden)
a + b + c; a + b + d.

Indien niet voldaan wordt aan deze criteria, maar wel een M-proteïne aanwezig is, wordt de diagnose MGUS gesteld (Monoclonal Gammopathy of Undetermined Significance).

Stadiumindeling volgens Salmon en Durie

Stadium I: alle van de volgende criteria zijn aanwezig:

Hb-gehalte > 6,2 mmol/l
serum calcium normaal (< 2,6 mmol/l)
normale skeletstructuur of maximaal 1 solitaire bothaard
M-proteïnegehalte < 50 g/l (IgG) of < 30 g/l (IgA)
uitscheiding van lichte ketens in de urine < 4 g/24 uur

Stadium II:

Hiertoe worden patiënten gerekend die niet voldoen aan de criteria van stadium I of stadium III

Stadium III: één of meer van de volgende criteria moeten aanwezig zijn:

Hb-gehalte < 5,3 mmol/l
serum calcium verhoogd (> 3,0 mmol/l)
meer dan 1 osteolytische haard
M-proteïnegehalte in het serum > 70 g/l (IgG) of > 50 g/l (IgA)
uitscheiding van lichte ketens in de urine > 12 g/24 uur

toevoeging “A”: creatinine lager dan 177 micromol/l; “B”: creatinine boven 177 micromol/l

MGUS (monoclonal gammopathy of undetermined significance):

• M-proteine in serum
• Geen aanwijzingen voor andere B-cel lymfoproliferatieve aandoeningen (NHL, amyloidose)
• Geen aanwijzingen voor MM gerelateerde orgaan- of weefselschade (bv botlaesies, anemie)

Solitair botplasmacytoom:   

• geen M-proteine (of slechts kleine hoeveelheid) in serum en/of urine
• solitaire botlaesie bestaande uit clonale plasmacellen
• geen clonale plasmacellen elders in het beenmerg
• overige skeletfoto’s niet afwijkend
• Geen aanwijzingen voor MM gerelateerde orgaan- of weefselschade (bv botlaesies, anemie)

Solitair extramedullair plasmacytoom: 

• geen M-proteine (of slechts kleine hoeveelheid) in serum en/of urine
• extramedullaire laesie bestaande uit clonale plasmacellen
• normaal beenmergonderzoek
• normale skeletfoto’s
• Geen aanwijzingen voor MM gerelateerde orgaan- of weefselschade (bv botlaesies, anemie)

(Multipel solitair plasmacytoom: (dit is een wat omstreden entiteit die in de IMWG criteria wordt genoemd en klinkt als een contradictio in terminis. Hieraan zou gedacht moeten worden bij enkele plasmacytomen zonder overige aanwijzingen voor MM)

Asymptomatisch multipel myeloom (smouldering myeloma):

• – M-proteine in serum > 30 g/l en/of
• >10% clonale plasmacellen in het beenmerg
• Geen aanwijzingen voor MM gerelateerde orgaan- of weefselschade (bv botlaesies, anemie)

Non-secretoir multipel myeloom:

• geen M-proteine in serum en/of urine aantoonbaar m.b.v. immunofixatie
• clonale expansie plasmacellen (>10%) in beenmerg of plasmacytoom
• MM gerelateerde orgaan- of weefselschade (bv botlaesies, anemie) aantoonbaar

Symptomatisch multipel myeloom: 

• M-proteine in serum en/of urine aantoonbaar
• Clonale plasmacellen in het beenmerg
• MM gerelateerde orgaan- of weefselschade (bv botlaesies, anemie) aantoonbaar

Plasmacelleukemie: 

• > 2.0 x 109/l plasmacellen in perifeer bloed/>20% plasmacellen in de differentiatie
• Primair (bij eerste presentatie MM, dan vaker ook hepatosplenomegalie, lymfadenopathie) of secundair (bij reeds bekend MM).

Andere plasmaceldyscrasieën:

Systemische AL amyloidose:
Aan de volgende 4 criteria moet worden voldaan:

• aanwezigheid van een amyloid-gerelateerd systemisch syndroom zoals betrokkenheid van lever, nier, hart, t. digestivus of zenuwen)
• Congo-rood aankleuring in een weefsel (b.v. buikhuidvetaspiraat, beenmerg of orgaanbiopt)
• Bewijs dat het om AL-amyloid gaat (immunohistochemie, sequencing)
• Aanwezigheid van een clonale plasmacelafwijking (serum of urine M-proteine, abnormale FLC ratio of clonale plasmacellen in het BM)

POEMS (polyneuropathie, organomegalie, endocrinopathie, monoclonaal eiwit, huidafwijkingen)
Aan de volgende 3 criteria moet worden voldaan:

• aanwezigheid van een clonale plasmacelafwijking (serum of urine M-proteine, abnormale FLC ratio of clonale plasmacellen in het BM)
• perifere neuropathie
• tenminste één van de volgende 7 kenmerken: osteosclerotische botafwijkingen, Castleman’s disease, organomegalie, endocrinopathie (m.u.v. DM en hypothyreoidie), oedeem, typische huidafwijkingen en papiloedeem. Hiervan zijn m.n. de osteosclerotische botafwijkingen belangrijk.

NB niet iedereen die aan deze criteria voldoet heeft POEMS syndroom; er moet een relatie in de tijd bestaan en er moet geen andere verklaring voor de kenmerken zijn. Vaak zijn er verhoogde serum VEGF levels en is er trombocytose.

International Staging System for symptomatic MM (ISS) (Greipp et al. JCO 2005;23:3412-3420)

Stadium	Beta-2M (mg/l)	Albumine (g/l)	Mediane overleving (maanden)
I	<3.5	> 35	62
II	geen stadium I of III*		44
III	>5.5		29

*Stadium II: Beta-2M

NB. De waarde van de β2M bepaling bij een al eerder aanwezige nierinsufficiëntie is onduidelijk.

Behandeling
Voor behandeling komen in aanmerking:

• patiënten met symptomatisch MM (stadium II/III volgens de S/D stadiëring): systemische behandeling , zoveel mogelijk in studieverband.
• Zie ook:
  o protocollen MM
  o richtlijnen Myeloom Wergroep Nederland
  o kuurschema’s 
• patiënten met solitair bot- of extramedullair plasmacytoom: in opzet curatieve radiotherapie

Algemene aanvullende maatregelen/supportive care (bij symptomatisch MM): 

• adequate pijnbestrijding
• adequate hydratie; dehydratie vermijden; voorzichtig met rontgencontrast
• immobilisatie vermijden
• uraatprofylaxe (allopurinol) bij hoog urinezuur en/of hoge tumorload
• hypercalciëmie: infuus NaCl 0.9% 4 L/24 uur en APD 90 mg iv (zie Acute boekje)
• adequate behandeling/preventie van infecties
• bestrijden botafbraak: APD 30 mg iv 1x per 4 weken gedurende maximaal 2 jaar; eventueel oraal bisfosfonaat
• nierinsufficientie: dialyse
• plasmaferese bij hyperviscositeit en bij cryoglobulinemiesyndroom
• voorzichtig met bloedtransfusie bij (dreigende) hyperviscositeit
• radiotherapie bij pijnlijke botlaesies en (dreigende) pathologische fractuur
• tromboseprofylaxe: bij thalidomide en lenalidomide, vooral indien dit gegeven wordt i.c.m. dexamethason en/of chemotherapie, middels Ascal 1 dd 100 mg. Bij extra risicofactoren (bv eerdere trombose): LMWH 1 dd 2850 aXa E sc of acenocoumarol.

Evaluatie/Responsbepaling

Responscriteria en criteria voor progressieve ziekte*

Respons categorie	Criteria
Stringent CR	CR plus normale kappa/lambda ratio en afwezigheid clonale plasmacellen in BM (immunohistochemie of FACS)
CR	Negatieve immunofixatie serum/urine en verdwijning evt. weke delen plasmacytomen en < 5% plasmacellen in BM
VGPR	Serum/urine M-proteine nog aantoonbaar middels immunofixatie maar niet meer in elektroforese, of > 90% reductie serum M-proteine en urine M-proteine < 100 mg/24 uur**
PR	> 50% reductie van serum M-proteine en reductie in 24-uurs urine M-proteine met > 90% of tot < 200 mg/24 uur. I.g.v. aanwezigheid weke delen plasmacytomen tevens > 50% afname in grootte daarvan
MR	MR Minor response (m.n. gebruikt voor recidief MM): > 25% maar < 50% afname serum M-protein en afname urine M proteine 50-89% (nog >200 mg/24 uur) en (indien aanwezig) 25-49% afname in grootte weke delen plasmacytomen en geen toename aantal/grootte lytische botlaesies
SD	Voldoet niet aan de criteria voor CR, VGPR, PR of progressieve ziekte
PD	Stijging M-proteine serum en/of urine M-proteine met minstens 25% boven laagste waarde (absolute stijging M-proteine serum >5 g/l; urine M-proteine > 200 mg/24 uur) en/of i.g.v. CR opnieuw verschijnen M-proteine in serum/urine en monoclonale PC BM >10% en/of progressie/nieuwe botafwijkingen en/of opnieuw ontstaan hypercalciëmie, transfusiebehoefte, nierinsufficientie

*Alle responscategorieen (CR, sCR, VGPR, PR en PD) vereisen twee opeenvolgende bepalingen voordat tot verandering in het therapeutisch beleid wordt besloten!
**Indien er alleen meetbare ziekte is o.b.v. serum FLC levels: CR: naast de andere CR criteria is een normale FLC ratio (0.26-1.65) vereist; VGPR: >90% afname in verschil tussen involved en uninvolved FLC level; PR: ?50% afname in verschil tussen involved en uninvolved FLC level.
Als er sprake is van nonsecretory MM (geen M-proteine seurm/urine en normale FLC levels): voor vaststellen PR > 50% afname vereist in % clonale plasmacellen BM, mits het uitgangspercentage > 30% was!

Follow-up patienten met MGUS

Het risico op progressie naar symptomatisch MM is 1% per jaar. Dit risico is onafhankelijk van leeftijd maar er zijn wel andere prognostische factoren geïdentificeerd:

• Serum M-proteine > 15 g/l
• Non-IgG M-proteine
• Abnormale kappa/lambda ratio (normaal 0.26-1.65)

Risico Groep	Definitie	Nr patienten	Relatief Risico	Absoluut risico progressie  20 jaar, %
Laag Risico	M-prot <15 g/l, IgG M-prot, normale FLC ratio	449	1	5
Laag-intermed. risico	1 factor	420	5.4	21
Hoog-intermed. risico	2 factoren	226	10.1	37
Hoog Risico	Alle 3 factoren	53	20.8	58

Advies: herhaal M-proteine na 6 maanden; indien stabiel: jaarlijks (+ anamnese)

Follow-up patienten met asymptomatisch MM (Stadium I in S/D Stadiering)

Het mediane interval tot progressie naar symptomatisch MM is bij deze patiënten 12-32 maanden.
Advies: elke 3 maanden vervolgen (anamnese + M-proteine). Jaarlijks skeletstatus; beenmerg bij verdenking progressie.

Literatuur

• International Myeloma Working Group. Criteria for the classification of monoclonal gammopathies, multiple myeloma and related disorders. Br J Haematol 2003;121;749-757.
• Greipp PR, et al. International staging system for multiple myeloma. JCO 2005;23:3412-3420.
• Durie BGM, et al. International uniform response criteria for multiple myeloma. Leukemia 2006;20 :1467-1473
• Kyle RA, Rajkumar SV. Criteria for diagnosis, staging, risk stratification and response assessment of multiple myeloma. Leukemia 2009;23:3-9
• Rajkumar SV, et al. Serum free light chain ratio is an independent risk factor for progression in MGUS. Blood 2005;106:812-817

Bijbehorende documenten

• Studieprotocollen
• Richtlijnen MWN
• Kuurschema´s

 

 

JHM-MUM-051 Versie 3.
Geldig 14 december 2012

dd061015: richlijn 2012 naar 2015 gewijzigd